描述

Brivanib 是一种ATP竞争性的 VEGFR2 抑制剂，IC50 值为 25 nM；可以适度抑制 VEGFR-1 和 FGFR-1，对 VEGFR2 的选择性是对 PDGFR-β 的 240 倍。

相关类别

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

研究领域 >> 癌症

靶点

VEGFR2:25 nM (IC50)

体外研究

Brivanib抑制VEGFR1和FGFR-1，IC50为0.38μM和0.148μM。 Brivanib对PDGFRβ，EGFR，LCK，PKCα或JAK-3不敏感，IC50均高于1900 nM。 Brivanib可以抑制VEGF刺激的HUVEC的增殖，IC50为40 nM，而FGF刺激的HUVEC中为276 nM。另一方面，brivanib对肿瘤细胞系表现出低活性[1]。 Brivanib剂量≤20μM反常增强FGF诱导的LX-2细胞增殖，而较高的brivanib剂量（≥30μM）抑制LX-2细胞增殖。 brivanib对肝纤维化的抑制作用不是通过抑制TGF-β1诱导的星状细胞活化，而是可能通过抑制PDGF-BB诱导的星状细胞活化[3]。

体内研究

Brivanib在无胸腺小鼠的H3396异种移植物中显示出抗肿瘤活性。在剂量为60和90 mg / kg（po）时，brivanib完全抑制肿瘤生长，TGI分别为85％和97％[1]。此外，brivanib显着抑制肝细胞癌（HCC）异种移植物中的肿瘤生长，这是由于VEGFR2的磷酸化降低。结果显示06-0606异种移植小鼠的肿瘤重量分别为55％和13％，与对照组相比，剂量为50mg / kg和100mg / kg。建议Brivanib有效治疗HCC [2]。 Brivanib（50mg / kg，po）减弱小鼠中由BDL诱导的肝纤维化和星状细胞活化。 Brivanib抑制假对照动物的生长因子和生长因子受体mRNA表达，但在胆管结扎动物中表现出不同的作用[3]。

细胞实验

使用细胞计数试剂盒-8（CCK-8）在LX-2细胞中测量活力。使用每孔2,000个细胞的96孔板，将HSC在10％FBS补充的DMEM中孵育24小时，然后在无血清培养基中饥饿。饥饿24小时后，以不同剂量加入brivanib。两小时后，加入5ng / mL PDGF-BB。将细胞再孵育72小时并测量细胞活力。每个实验重复进行三次，至少四次。

动物实验

4-6周龄的雄性小鼠每周处理3次，总共12次腹膜内（ip）注射150mL / kg TAA。在TAA治疗开始时，安慰剂或brivanib（25或50mg / kg）连续5天口服给药，周末休息。在注射开始后4周处死动物。

参考文献

[1]. Bhide RS, et al. Discovery and preclinical studies of (R)-1-(4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-5- methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yloxy)propan- 2-ol (BMS-540215), an in vivo active potent VEGFR-2 inhibitor. J Med Chem, 2006, 49 (7), 2143-2146.

[2]. Huynh H, et al. Brivanib alaninate, a dual inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and fibroblast growth factor receptor tyrosine kinases, induces growth inhibition in mouse models of human hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res, 2008,

[3]. Nakamura I, et al. Correction: Brivanib Attenuates Hepatic Fibrosis In Vivo and Stellate Cell Activation In Vitro by Inhibition of FGF, VEGF and PDGF Signaling. PLoS One. 2015 Nov 3;10(11):e0142355.

密度

1.4±0.1 g/cm3

分子式

C19H19FN4O3

分子量

370.378

精确质量

370.144104

PSA

84.67000

LogP

2.48

折射率

1.661

海关编码

2933990090

(2R)-1-({4-[(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl}oxy)propan-2-ol

(2R)-1-({4-[(4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl}oxy)-2-propanol

(2R)-1-[4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]oxypropan-2-ol

2-Propanol, 1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]oxy]-, (2R)-

Brivanib

bms-540215